Désespérée par un problème digestif chronique qui la fait souffrir, l'humoriste Blanche Gardin décide de consulter un naturopathe qui lui explique que l’autodérision dont elle fait preuve sur scène envoie à son cerveau un message négatif à propos d’elle-même. Blanche accueille ce diagnostic avec la foi du nouveau converti, elle décide d’arrêter l’humour et s’engage sur la route du développement personnel…

Cette série met en scène la vie de Louie, un comique new yorkais fraîchement divorcé, père de deux fillettes.L'originalité de la série réside dans le fait que les séquences illustrant la vie de Louie sont ponctuées d'extraits de ses spectacles de stand-up, à la manière de la sitcom Seinfeld. Il aborde des sujets dramatiques sous un angle comique, comme le divorce et le couple, le sexe et l'orientation sexuelle, la dépression, Dieu, etc.