Fin des années 1970, le Libanais est une petite frappe ambitieuse à la tête d'un gang romain. Son association avec le Froid, un autre chef de gang, va lui permettre de se lancer dans un projet d'envergure : faire main basse sur la capitale. Tandis que Terrible, un caïd du milieu qui porte bien son nom, voit d'un mauvais oeil l'arrivée de ces jeunes chiens fous, un inspecteur de police nommé Scialija se fixe comme objectif de les arrêter à tout prix.

ZeroZeroZero dévoile un réseau complexe mêlant des cartels et l’armée au Mexique, le crime organisé en Italie, une famille de brokers corrompus aux Etats-Unis, tous liés par une livraison hors du commun et s’affrontant pour le contrôle de la drogue la plus distribuée au monde : la cocaïne.