Nous sommes en l'an 2035. Les quelques milliers d'habitants qui restent sur notre planète sont contraints de vivre sous terre. La surface du globe est devenue inhabitable à la suite d'un virus ayant décimé 99% de la population. Les survivants mettent tous leurs espoirs dans un voyage à travers le temps pour découvrir les causes de la catastrophe et la prévenir. C'est James Cole, hanté depuis des années par une image incompréhensible, qui est désigné pour cette mission.

Après avoir sauvé la vie du président des États-Unis, deux agents du FBI sont nommés à un nouveau poste baptisé « Warehouse 13 », un service qui abrite les objets surnaturels que le gouvernement américain a collectés à travers les siècles. Le duo se voit confier la mission de récupérer d'éventuels nouveaux artefacts susceptibles de mettre en danger des individus.