Le Dr. Luther Swann voit sa vie basculer dans l'horreur le jour où son meilleur ami, Michael Fayne, se transforme en dangereux prédateur qui se nourrit de sang humain. Peu à peu, cette mystérieuse maladie se propage, divisant la société en deux camps : les gens « normaux » et les vampires. Swann entame une course contre la montre pour comprendre ce qu'il se passe et trouver un antidote, tandis que Fayne devient le leader des vampires.

Quatre mois après le tragique accident de voiture qui a tué leurs parents, Elena Gilbert, 17 ans, et son frère Jeremy, 15 ans, essaient encore de s'adapter à cette nouvelle réalité. Belle et populaire, l'adolescente poursuit ses études au Mystic Falls High en s'efforçant de masquer son chagrin. Elena est immédiatement fascinée par Stefan et Damon Salvatore, deux frères que tout oppose. Elle ne tarde pas à découvrir qu'ils sont en fait des vampires...

Conseillère conjugale, le Dr May Foster tente de venir en aide à ses clients. Dave et Katie, la quarantaine, en apparence heureux, n'ont plus de relations sexuelles. Carolyn et Palek, trentenaires, veulent avoir un enfant, mais la pression pour tomber enceinte n'est pas facile à surmonter. Enfin, Jamie et Hugo, fiancés, doivent faire face à l'infidélité.