Doug Heffernan, chauffeur-livreur, et son épouse Carrie, secrétaire dans un cabinet d'avocats, mènent une vie paisible dans le Queens (quartier de New York) jusqu'au jour où l'excentrique père de Carrie vient s'installer chez eux…

Un père réunit ses enfants, Ali, Joshua et Sarah, pour parler de l'avenir. Pensant en premier lieu qu'il serait question d'héritage, tous les trois sont surpris d'apprendre qu'il s'agit en fait d'une révélation qui risque de bouleverser leur vie : il a décidé de changer de sexe !

Mindy Lahiri, une femme médecin trentenaire, gaffeuse, impatiente et désespérément romantique, estime que le moment est venu pour elle de prendre de bonnes résolutions afin que la chance puisse enfin lui sourire en amour et dans tous les autres domaines. Elle a l'intention d'être plus ponctuelle et moins dépensière, de lire plus de livres et de perdre du poids ! En devenant parfaite, elle espère tout naturellement rencontrer enfin son homme parfait...