La série se déroule dans la ville fictive de Busytown et met en vedette principalement Huckle Cat, Lowly Worm et beaucoup d'autres habitants de Busytown. Chaque «humain» de la série est un animal anthropomorphe, le plus souvent des cochons, des renards, des races de chiens, des souris, des lapins, des chèvres et des chats. Chaque épisode comporte toujours un conflit (qui est finalement résolu à la fin). Cependant, des épisodes mettant en scène d'autres animaux anthropomorphes, comme Couscous capturant Pépé le Gangstaire et ses rats sales, Sam et Dudley, Sneef, Concombres et Cornichons, etc. ont eu lieu à l'extérieur de Busytown dans d'autres endroits du monde.

Après le crash d'un satellite américain dans l'Utah, la bourgade de Piémont à proximité de l'impact est décimée par une bactérie inconnue n'épargnant qu'un bébé et un homme. Aussitôt, une équipe de scientifiques est formée pour trouver un remède ; tandis que le gouvernement, sur le pied de guerre, s'apprête à régler cette menace baptisée Andromède avec une frappe nucléaire. Nash, journaliste retors, enquête sur cette inquiétante épidémie...