Abby est une fillette de sept ans éternellement optimiste et généreuse qui aime donner un coup de main aux autres et accepte tout le monde, quelque soient leurs différences. Dans le monde d'Abby, les humains co-habitent avec les Fuzzlies, des créatures incroyables qui ont chacune leur propre particularité qui les rend unique. L'hôtel des parents d'Abby en abrite beaucoup. Avec son meilleur ami Bozzly, Abby tente de résoudre les mésaventures des Fuzzlies.

Flint Lockwood, lycéen, est inventeur. Avec l'aide de son amie Sam Sparks, il se pourrait même qu'il change le monde... s'il ne le détruit pas avant.

Lilian et Grace sont deux soeurs orphelines ayant grandi loin l'une de l'autre. A l'âge adulte, elles se retrouvent et décident d'ouvrir un orphelinat dans une petite ville à l'aube de l'année 1900.