À Chicago, l'hôpital Cook County dispose d'un service des urgences dans lequel œuvre une équipe de médecins dévoués et courageux, sous la houlette du docteur Mark Greene. Leur quotidien est ponctué de drames et de victoires, mais aussi de difficultés personnelles, professionnelles ou sentimentales.

Les frères Brian et Joe Hackett tentent d'exploiter une compagnie aérienne sur l'île de Nantucket, en Nouvelle-Angleterre, au milieu d'une bande d'amis et d'employés loufoques.

En enquêtant sur la disparition mystérieuse de sa fiancée, Sean Walker, un homme ordinaire, se retrouve au beau milieu d'une conspiration qui implique le nouveau Président des Etats-Unis, Elias Martinez, Sophia Maguire, à la tête d'un groupe de détenus, et le père de Leila, la bien-aimée disparue de Sean. Les destins de ces protagonistes vont être amenés à se télescoper, tous embarqués dans un complot de grande envergure qui pourrait bien bouleverser le sort de l'humanité.

À la suite d'un violent accident de voiture, l'agent de police Michael Britten se met à vivre dans deux réalités parallèles : dans l'une, sa femme a survécu et son fils est décédé ; dans l'autre, cette situation est inversée. Michael, voulant garder sa famille au plus proche de lui, va vivre une sorte de « double vie ». Cependant, il commence à remarquer des liens étranges entre les deux réalités. Les événements et les personnes d'une réalité à l'autre ne sont pas toujours ceux qu'il croit connaître…