Après que la vie personnelle et professionnelle de la neurochirurgienne Maggie Sullivan ait été bouleversée, elle rentre chez elle à Sullivan's Crossing. Là-bas, Maggie est obligée de naviguer dans son présent compliqué tout en affrontant le passé douloureux qu'elle a choisi d'ignorer pendant des années.

La série raconte la relation complice et même privilégiée de Lorelai avec sa fille Rory qu'elle eut à 16 ans. Entre leurs histoires d'amour respectives et les relations avec les grands-parents de Rory ou les personnages secondaires rencontrés au travail de Lorelai ou au lycée d'élite de Rory dans la petite ville de Stars Hollow, Lorelai et Rory n'ont pas le temps de s'ennuyer.

En enquêtant sur la disparition mystérieuse de sa fiancée, Sean Walker, un homme ordinaire, se retrouve au beau milieu d'une conspiration qui implique le nouveau Président des Etats-Unis, Elias Martinez, Sophia Maguire, à la tête d'un groupe de détenus, et le père de Leila, la bien-aimée disparue de Sean. Les destins de ces protagonistes vont être amenés à se télescoper, tous embarqués dans un complot de grande envergure qui pourrait bien bouleverser le sort de l'humanité.

Trois générations de femmes Gilmore font face au changement et à la complexité des liens familiaux qui les unissent pendant une année à Stars Hollow.

À Medora, dans le Wisconsin, les membres de la famille Tolchuck participent à un échange culturel. Pendant une année, ils accueillent un étudiant étranger. Ils sont tous surpris lorsqu’ils voient arriver, plutôt que le Nordique sportif et brillant qu’ils attendaient, un Pakistanais de confession musulmane nommé Raja Musharaff. Malgré leurs différences culturelles et personnelles, des liens d’amitié se tissent rapidement entre Raja et Justin Tolchuck, l’aîné de la famille.