Deux policiers, l'un américain l'autre mexicain, doivent faire équipe lorsqu'un cadavre est découvert à la frontière, sur un pont reliant El Paso et Juarez. Leur mission dès lors : traquer un tueur en série qui opère des deux côtés de la frontière.

Barkskins est situé à Wobik, une petite colonie dans ce qui est maintenant la province canadienne de Québec. Alors que l'Église catholique envoie des prêtres jésuites pour convertir les peuples autochtones, la France envoie des serviteurs sous contrat pour peupler son territoire, ainsi que des «Filles du Roi», des jeunes femmes pour être jumelées à des maris, fonder des familles et Aidez les colonies à prospérer. Ce groupe disparate de parias, de voleurs et d'innocents doit traverser des épreuves brutales, des intérêts concurrents et des loyautés enchevêtrées au carrefour de la civilisation: Nouvelle-France des années 1690.