Après avoir passé plusieurs mois en Arctique pour une mission ultra-secrète, l'équipage de l'USS Nathan James, un destroyer de la United States Navy de classe Arleigh Burke, découvre avec horreur qu'une épidémie a décimé la majeure partie de la population mondiale. Le gouvernement des États-Unis n'existe plus. Protégés par les océans, le commandant et les 200 personnes sous ses ordres font partie des derniers survivants de la planète. Une scientifique présente à bord doit absolument trouver un vaccin avant l'extinction totale de l'espèce humaine…

Se déroulant au XXVIème siècle, cette série live action basée sur le jeu vidéo est centrée sur une guerre interstellaire entre des humains et une race extraterrestre connue sous le nom de Covenant, principalement à travers les yeux du Master Chief John-117, super-soldat amélioré, et de Cortana, son intelligence artificielle qui l'accompagne.