La Doña est une histoire de vengeance et d'ambition, de séduction et de trahison, qui tourne autour d'une femme offensée du nom d'Altagracia Sandoval, victime de violence avec un triste passé. Lorsqu'elle et sa sœur Regina étaient adolescentes, leurs parents et son petit ami ont été assassinés. Altagracia a été violée pour laisser sa sœur échapper à un groupe de malfrats appelés "les Monkeys". Elle a donné naissance à une fille, Mónica Hernández, qu'elle ne pouvait pas élever comme étant la mémoire vivante de sa pire expérience. Le sort les lie quand elles tombent amoureuses du même homme, Saúl Aguirre, un avocat de la défense des femmes battues et de leurs causes. Trois mondes se réuniront dans un affrontement de la raison, du ressentiment et de l'amour.Altagracia représente les centaines de milliers de femmes mexicaines qui ont été victimes de la violence des hommes sans visage, protégés par l'impunité. Mais Altagracia, connue sous le nom de "La Doña", se transforme en une femme impitoyable et sans répit, vicieuse et dévoreuse d'hommes. Elle n'accorde pas d'importance à son conjoint, Felipe Valenzuela. Elle a une forte volonté de faire payer chacun de ces hommes par son propre combat qui doit mener à la justice. Pour ce faire, Altagracia usera de l'aide de Braulio Padilla et de Matamoros, ses hommes de mains les plus proches.

Lucía Durán quitte la prison du Texas où elle a passé 11 ans parce qu'elle a été accusée de complicité, dans le trafic de drogue dans lequel son compagnon, Pedro Morales, était impliqué. Sa compagne de cellule avec qui elle a forgé une grande amitié toutes ces années en prison, Rosalia Pérez, sur son lit de mort, lui confie Roxana, sa fille âgée de 10 ans qui vit à Mexico avec sa tante Nuria, qui ne l'aime pas et ne s'occupe pas d'elle. Lucía est libérée de prison et elle se fait expulser des États-Unis avec le diplôme d’infirmière qu’elle a obtenu en prison.Arrivée au Mexique, Lucía rêve de revoir sa famille, particulièrement son père. Elle est reçue par sa grande sœur, Liliana Duran, qui lui rappelle qu'elle est la honte de la famille, elle lui rappelle tout l'animosité qu'elle lui porte. Quand Fernanda, la matriarche de la famille, apprend que Lucia est revenue, elle tente par tous les moyens de l'empêcher de revoir son père. Lucía doit faire face à bien des problèmes puisqu’elle va devoir chercher du travail, obtenir une situation stable, et tenir la promesse qu’elle a faite à Rosalia, à savoir : protéger sa fille.Daniel Ponce, chef de la police, n’a jamais eu de mal à trouver des femmes, des aventures d’un soir. Il ne tient pas à avoir des relations sérieuses et durables. Il est cynique et froid et se vante auprès des autres, d’être juste et impartial. Il traque sans relâche les criminels car dans chacun d’entre eux, il voit le meurtrier de sa mère.Daniel, dans sa lutte contre le trafic de drogue, et Marrero à la tête d'un cartel de la drogue, dirige une opération pour attraper dans un quartier populaire, un réseau de trafiquants de drogues. Résultat : deux policiers et des trafiquants blessés. Pendant ce temps-là, Lucía va dans un hôpital déposer sa candidature pour du travail. Peu de temps après, les policiers blessés de l’opération de Daniel arrivent à l’hôpital. Lucía commence à aider le personnel car il y a peu d’infirmiers et de docteurs, jusqu'à ce que Daniel reçoive des ordres et des menaces. Lucía affronte la colère de Daniel. La Sœur Amparo Ponce, voyant le mauvais comportement de son neveu, décide de laisser une chance à Lucía, malgré son passé douteux. Et d'ailleurs Sœur Milagros avait émis des doutes concernant Lucia Duran, car elle n'apprécie pas les ex-prisonniers. Après avoir été embauchée officiellement, celle-ci se met à la cherche de Roxana, la fille de Rosalia.Puis, plus tard, le destin prendra une tout autre tournure lorsque Daniel va perdre son frère, César… Lucía assiste à la scène du meurtre… Les preuves s'accumuleront contre elle… Comment va-t-elle prouver son innocence ? Elle va devoir se venger de ces personnes qui l'ont accusée à tort et faire triompher la justice afin de se réhabiliter aux yeux de tous.