Après une ascension fulgurante, la sénatrice Selina Meyer perd les primaires de son parti pour les élections présidentielles américaines. On lui demande finalement à la dernière minute de servir son pays en tant que vice-présidente (VP ou « Veep ») des États-Unis. Elle accepte donc, pensant mener ses projets. Malheureusement, elle semble oublier que c'est son rival qui est désormais son supérieur. Un parcours semé d'embûches politiques l'attend mais elle va continuer à jouer son rôle quelles que soient les circonstances.

Larry David, le cocréateur de « Seinfeld » joue une version de lui-même dans cette série qui aura de quoi réjouir les amateurs de cinéma. Il nous présente sa femme, ses amis, son travail, ses obsessions et ses lubies. Chaque épisode, un véritable exercice d'humour pessimiste, est improvisé par les acteurs invités.

Dans son propre rôle de comique, le bavard Jerry Seinfeld mène une vie qui ne le gâte pas tout le temps, notamment à cause des femmes. Avec son collaborateur malhonnête et son voisin loufoque, Jerry analyse toutes les petites choses du quotidien et les absurdités de la société.