Le Dr. Luther Swann voit sa vie basculer dans l'horreur le jour où son meilleur ami, Michael Fayne, se transforme en dangereux prédateur qui se nourrit de sang humain. Peu à peu, cette mystérieuse maladie se propage, divisant la société en deux camps : les gens « normaux » et les vampires. Swann entame une course contre la montre pour comprendre ce qu'il se passe et trouver un antidote, tandis que Fayne devient le leader des vampires.

Mort en 1781, Ichabod Crane se réveille en 2013 à Sleepy Hollow où il reprend son combat contre un cavalier sans tête lui aussi de retour. Dans le monde d'aujourd'hui, Ichabod passe pour un fou, mais trouve en Abbie Mills, du bureau du shérif, une nouvelle alliée.