Benjamin Tennyson est un jeune garçon âgé de 10 ans rêvant de devenir un héros dans le but d'aider son prochain. En camping, pendant ses vacances scolaires avec sa cousine Gwen (intellectuelle et future magicienne) et son grand-père Max, il découvre, dans une capsule de sauvetage spatiale écrasée sur Terre, un objet en forme de montre aux pouvoirs étranges, appelée Omnitrix, qui se fixe tout seul à son poignet. Dorénavant il peut, tout en gardant sa personnalité d'enfant, se transformer en dix extraterrestres différents aux pouvoirs surhumains. Mais cet étrange bracelet est convoité par de terribles extra-terrestres déterminés, notamment un seigneur galactique nommé Vilgax. Ainsi, le garçon se doit désormais de lutter contre des menaces bien plus dangereuses que de simples voleurs.

À l'origine, les Autobots et les Decepticons, des robots intelligents transformables, se livraient bataille sur la planète Cybertron. Depuis des millions d'années, la planète Cybertron est victime d'une guerre civile robotique. D'un côté, les Autobots, menés par leur chef Optimus Prime et de l'autre, les Decepticons dirigés par Mégatron.Après des millénaires de luttes, la balance semble tourner à l'avantage des Decepticons et les Autobots ont perdu peu à peu tout contrôle. Il ne reste plus qu'une seule solution, monter à bord d'une navette Autobot, l'Arche, et trouver du combustible ailleurs.Les Decepticons ne s'imaginent pas qu'en les poursuivant, leur combat provoquerait leur perte à tous. Dans le feu du combat, l'Arche s'écrase sur la Terre dans une montagne d'Amérique du Nord. À bord de l'engin, aucun signe de vie.4 millions d'années plus tard, l'ordinateur de bord, Télétraan 1, se remet en marche et commence à rassembler les robots, Autobots comme Decepticons. L'Arche envoie des sondes dans le monde entier pour repérer les engins utilisés par les humains, principalement les véhicules et recueille un maximum d'informations. Toutes ces bases de données serviront à l'ordinateur pour reconstruire les robots et les adapter. Optimus Prime et ses Autobots vont affronter de nouveau Mégatron et ses Decepticons sur notre planète. Tandis que les Decepticons ont juré de s'emparer des ressources d'énergie de la Terre, les Autobots s'allient aux humains Spike (La Flèche) et Sparkplug (Malabar) pour les en empêcher.

Cinq ans se sont écoulés depuis la fin des événements de la série Ben 10. Désormais âgé de 15 ans, Ben Tennyson a finalement retiré l'Omnitrix et repris une vie normale, la plupart ayant oublié l'existence de ses pouvoirs passés. Mais un jour, son grand-père Max disparaît mystérieusement alors qu'il enquêtait sur de nouveaux extraterrestres venus sur Terre, les DNAliens (ou Aliens ADN, dans la version française). Inquiet pour lui, Ben décide d'enfiler à nouveau l'Omnitrix. Rapidement, il découvre que la nouvelle race d'extra-terrestres sur laquelle Max enquêtait, les Commandants Suprêmes (des DNAliens) organisent une invasion de masse pour anéantir l'espèce humaine (et par extension toutes les autres races de la galaxie). Ben est alors conduit à former, avec sa cousine Gwen et son ancien ennemi Kevin, une équipe pour faire face à cette invasion sans précédent.

Renverser les méchants n'est qu'un des aspects du métier de superhéros. Avec l'aide de son nouveau partenaire qui débute dans le métier, Ben explore le côté obscur de la vie souterraine des extraterrestres.

Quelques mois ont passé depuis le final de Ben 10: Alien Force. Ben, maintenant âgé de 16 ans, poursuit sa carrière de héros avec l'Ultimatrix, une nouvelle version améliorée de l'Omnitrix1. Cependant, un jeune fan de lui découvre son identité et la rend publique. Bien qu'il gagne sans trop de problème la confiance des enfants et de ses camarades de classe, il doit aussi faire face à la méfiance et l'hostilité ouverte de plusieurs adultes, y compris dans les médias, qui le voient comme une menace. En parallèle, cinq extra-terrestres ne figurant pas dans l'Omnitrix arrivent accidentellement sur Terre, pourchassés par un mystérieux personnage nommé Aggregor.

Jesse Mach, motard au sein de la police, est blessé au cours d'une opération. Recruté par les services secrets américains, il pilote le Tonnerre Mécanique, moto révolutionnaire équipée d'armes perfectionnées et capable de dépasser les 500 km/h.