Le duo Tom et Jerry débarquent à New York. Ils s'installent dans leurs nouveaux locaux au Royal Gate Hotel et déclenchent la pagaille dans la "grosse pomme", provoquant un chaos hilarant en ville et partout où leurs escapades les mènent.

Cinq jeunes de dix ans, enthousiastes mais empotés, se donnent pour mission de combattre le monde adulte, en luttant pour le droit de profiter des choses amusantes de la vie, comme se coucher tard et manger n'importe quoi. Avec l'aide d'une technologie maison de pointe, ils accomplissent des missions secrètes au nom de tous les enfants de la Terre.

Agent de la CIA, Stan Smith est aussi l'époux comblé de la douce Francine et le fier papa de Hayley et Steve. Le tableau est idyllique. Le problème c'est que Stan a une légère tendance à verser dans la paranoïa. Prêt à tout pour défendre son Amérique chérie et ses valeurs conservatrices, il n'hésiterait pas à tirer sur son grille-pain si celui-ci était suspecté de trahison... Rajoutez à cela la présence dans la maison des Smith de Roger, l'alien sarcastique, et de Klaus, le poisson rouge d'origine germanique, et vous aurez le portrait haut en couleurs de ce père américain si parfait !

La famille Griffin habite à Quahog, charmante petite bourgade américaine. Peter, le père, a érigé la fainéantise en philosophie de vie. Lois, la mère, est à la fois la femme au foyer bonne à tout faire et le cerveau de la famille. Chris, le fils, a hérité de son père ses formes généreuses et ses préoccupations favorites sont manger, surfer sur le web et manger. Megan, la fille, est l'archétype de l'adolescente en crise : elle ne s'aime pas et, en même temps, attend désespérément son prince. Stewie, le petit dernier, a pour ambition de conquérir le monde. Même Brian, le chien, est complètement fou, ou plutôt très intelligent : il parle, philosophe, débat... Bienvenue chez les Griffin !