Au sein d'un programme top secret, des hommes et des femmes sont programmés pour remplir des missions spécifiques. Ces dernières peuvent être d'ordre romantique ou physique mais aussi les faire entrer dans l'illégalité. Pour qu'ils remplissent à bien leurs différents contrats, on leur programme à chaque fois une nouvelle personnalité, des capacités et des mémoires différentes. Après chaque mission, leurs souvenirs sont effacés et ils retournent au laboratoire secret nommé Dollhouse. Dans cet étrange univers, Echo, une jeune doll, voit ses souvenirs refaire peu à peu surface...

L'inspecteur Nick Burkhardt apprend qu'il est le dernier de l'illustre lignée des Grimm : des êtres qui protègent les humains des monstres échappés des contes de fées.

Angel est un vampire, il est maudit pour sa race car il possède une âme. Incapable d'être mauvais, Angel a donc décidé d'aider le Bien, de nous sauver nous, les humains, des démons et autres apocalypses qui nous guettent. Pendant 3 ans, il a aidé Buffy, la tueuse mais désormais il a decidé de quitter Sunnydale et la seule femme qu'il ait jamais aimé pour s'installer à Los Angeles. Là, il fait la rencontre de Doyle (un demi démon), son guide, son lien avec les puissances supérieures qui via des visions que Doyle reçoit, communiquent en lui montrant les personnes en danger qu'il doit sauver pour gagner sa rédemption. Aidés par Doyle et bientôt rejoint par Cordélia (autre venue de Sunnydale), ils ouvrent "Angel Investigations", une agence de détective spécialisée dans le surnaturel. Ensemble, ils combattent les vampires et les démons de Los Angeles.Au bout de neuf épisodes arrive Wesley, autre transfuge de Buffy.

Une jeune fille, nommée Carter, apprend incidemment que sa mère n'est pas sa génitrice, et qu'elle a en réalité été enlevée à l'âge de trois ans par cette femme qui l'a élevée. Ayant retrouvé la trace de sa famille biologique, elle va rencontrer sa sœur jumelle et son petit frère.