Lou et Andy, des touristes britanniques, découvrent leur hôtel, dans le Mississippi. Carol aide un jeune patient. La maman d'Ellie Grace la surprend en train de jurer. Pendant ce temps, un shérif montre sa collection d'armes lors d'une manifestation et le petit-fils de Mildred apprend que sa grand-mère a testé un grand nombre de drogues...

Tout juste diplômée, le Dr Emily Owens commence son internat en chirurgie au Denver Memorial Hospital, où elle retrouve le Dr Will Collins, dont elle est amoureuse depuis l'école de médecine, mais aussi son ennemie jurée du lycée, Cassandra, et une possible alliée en la personne de Tyra, la fille lesbienne du directeur. Soucieuse de plaire à son mentor, le Dr Gina Bandari, Emily traite ses premiers patients et fait également la connaissance du Dr Micah Barnes...

Au sein d'un programme top secret, des hommes et des femmes sont programmés pour remplir des missions spécifiques. Ces dernières peuvent être d'ordre romantique ou physique mais aussi les faire entrer dans l'illégalité. Pour qu'ils remplissent à bien leurs différents contrats, on leur programme à chaque fois une nouvelle personnalité, des capacités et des mémoires différentes. Après chaque mission, leurs souvenirs sont effacés et ils retournent au laboratoire secret nommé Dollhouse. Dans cet étrange univers, Echo, une jeune doll, voit ses souvenirs refaire peu à peu surface...

Mackenzie Allen a un emploi du temps déjà bien chargé avec ses trois enfants et son mari. Mais ce n'est rien à côté de son futur job : Présidente des Etats-Unis ! Bientôt première femme à occuper le bureau ovale de la Maison Blanche, elle est confrontée à l'opposition de l'actuel Président, mourant, et de son propre parti qui veulent la voir renoncer au poste le plus puissant du monde

Le docteur Mark Sloan aide un service de police à résoudre des enquêtes criminelles, en tant que consultant. Son fils Steve Sloan, policier très compétent, lui demande un coup de main pour résoudre les affaires difficiles.Mark travaille au Community General Hospital de Los Angeles avec Amanda Livingstone, puis Bentley, qui est une de ses amies, et sur qui il peut compter pour résoudre les enquêtes. Pendant les deux premières saisons, Jack Stewart assiste Mark, Steve et Amanda puis décide de partir exercer dans le Colorado. À partir de la troisième saison, Jesse Travis prend la relève.

Raymond « Red » Reddington, l’un des fugitifs les plus recherchés par le FBI, se rend en personne au quartier général du FBI à Washington. Il affirme avoir les mêmes intérêts que le FBI : faire tomber des criminels dangereux et des terroristes. Reddington coopérera, mais insiste pour ne parler qu’à Elizabeth Keen, une profileuse inexpérimentée du FBI. Keen s’interroge sur l’intérêt soudain que Reddington lui porte, bien qu’il soutienne que Keen est très spéciale. Après que le FBI a fait tomber un terroriste sur lequel il a fourni des informations, Reddington révèle que ce terroriste n’est que le premier de beaucoup d’autres à venir : durant les deux dernières décennies, il a fait une liste des criminels et terroristes qu'il croit introuvable par le FBI parce que ce dernier ignorait leur existence et que ce sont les plus importants. Reddington l’appelle « La Liste noire » (« The Blacklist »).