Des individus avec des capacités neurologiques hors du commun, les Alphas, sont recrutés par une section secrète du gouvernement, le DCIS (« Defense Crime Investigative Service », soit littéralement « Service d'Enquêtes Criminelles de la Défense ») afin d'œuvrer pour le bien-être de la société et arrêter les Alphas mal intentionnés…Leur principal ennemi est le groupe terroriste « Red Flag », (« Drapeau rouge » en version Francophone) qui milite pour la reconnaissance et l'indépendance des Alphas. Il utilise le meurtre et les assassinats pour arriver à ses fins.

Au sein d'un programme top secret, des hommes et des femmes sont programmés pour remplir des missions spécifiques. Ces dernières peuvent être d'ordre romantique ou physique mais aussi les faire entrer dans l'illégalité. Pour qu'ils remplissent à bien leurs différents contrats, on leur programme à chaque fois une nouvelle personnalité, des capacités et des mémoires différentes. Après chaque mission, leurs souvenirs sont effacés et ils retournent au laboratoire secret nommé Dollhouse. Dans cet étrange univers, Echo, une jeune doll, voit ses souvenirs refaire peu à peu surface...

Après une guerre civile, qui a permis à l'Union des planètes de dominer l'espace, le capitaine Malcolm Reynolds et son équipage s'efforcent de survivre à bord du vaisseau Serenity en effectuant diverses missions, comme le transport de marchandises ou une mission de sauvetage, sans trop se soucier de la légalité.

L'officier Vince Faraday était un bon flic essayant de nettoyer sa ville de la corruption généralisée. Victime d'une machination et laissé pour mort, il est obligé de s'enfuir et de se cacher, loin de sa femme et de leur enfant. S'inspirant du comic préféré de son fils, il décide de devenir "The Cape", un super-héros faisant régner la justice dans les rues, effrayant les criminels de tous genres. A la recherche du parrain de la pègre qui l'a voulu mort, Vince rêve de retrouver un jour sa famille...

Sarah Connor et son fils John se retrouvent seuls dans un monde hostile et complexe, après être venus à bout du Terminator. Ils fuient la loi et doivent combattre des ennemis en provenance du présent comme du futur. Sarah décide alors qu'il est temps de cesser de courir et d'affronter ses assaillants de face.