Leonard et Sheldon pourraient vous dire tout ce que vous voudriez savoir à propos de la physique quantique. Mais ils seraient bien incapables de vous expliquer quoi que ce soit sur la vie « réelle », le quotidien ou les relations humaines... Mais tout va changer avec l'arrivée de la superbe Penny, leur voisine. Ce petit bout de femme, actrice à ses heures et serveuse pour le beurre, va devenir leur professeur de vie !

Betty Suarez n'est pas spécialement belle, mais elle est douce, intelligente et travaille dur. Dans un monde régi par les apparences, ses qualités sont invisibles. Pourtant, le président de Meade Publications l'engage pour devenir l'assistante de son fils, Daniel, récemment promu à la tête d'un prestigieux magazine de mode. Il espère ainsi obliger son potentiel successeur à s'intéresser davantage à son travail plutôt qu'à la gent féminine. Si au début leur association est explosive, ils vont bientôt devenir un duo redoutable...