Il suit une famille imparfaite d'humains, de dieux et de monstres qui tentent de gérer l'une des premières villes du monde sans s'entretuer.

Rachel et Lily sont deux voisines qui font face à une nouvelle souche mortelle du virus. Navigant dans la nouvelle normalité de New York en plein confinement, Rachel travaille à domicile, jonglant avec ses nombreux clients de télémédecine et un mariage fragile avec son mari, le Dr Zach, qui occupe un emploi prestigieux au CDC à quelques kilomètres de Washington. Pendant ce temps, Lily est à l'étage, essayant de convaincre sa clientèle de Wall Street que ses compétences très spécifiques sont toujours aussi précieuses à travers un écran vidéo...

Partenaires en affaires et amis de longue date, Charlie et Louis - l'un est gay et l'autre hétéro - sont engagés l'un et l'autre dans une relation de couple sérieuse. Soit quatre personnes impliquées dans trois relations différentes...

Un thérapeute en deuil commence à enfreindre les règles et à dire à ses patients exactement ce qu'il pense. Ignorant sa formation et son éthique, il se retrouve à apporter des changements dans la vie des gens... y compris la sienne.

Julia Bechley, fille unique, voit sa vie basculer lorsqu'elle apprend que son père, médecin pionnier dans la fertilité, a utilisé son propre sperme pour concevoir une centaine d'enfants. La jeune femme découvre alors qu'elle a de nombreux frères, dont deux soeurs, avec lesquelles elle est bien décidée à construire des liens...

Une mère de famille du New Jersey, fraîchement célibataire, décide de mentir sur son âge afin de se donner plus de chances de retrouver du travail. Avec un peu de chance, et de maquillage, elle réussit à paraître vingt ans plus jeune...

Betty Suarez n'est pas spécialement belle, mais elle est douce, intelligente et travaille dur. Dans un monde régi par les apparences, ses qualités sont invisibles. Pourtant, le président de Meade Publications l'engage pour devenir l'assistante de son fils, Daniel, récemment promu à la tête d'un prestigieux magazine de mode. Il espère ainsi obliger son potentiel successeur à s'intéresser davantage à son travail plutôt qu'à la gent féminine. Si au début leur association est explosive, ils vont bientôt devenir un duo redoutable...