Après que la vie personnelle et professionnelle de la neurochirurgienne Maggie Sullivan ait été bouleversée, elle rentre chez elle à Sullivan's Crossing. Là-bas, Maggie est obligée de naviguer dans son présent compliqué tout en affrontant le passé douloureux qu'elle a choisi d'ignorer pendant des années.

Jim Worth, un agent britannique expatrié, recommence sa vie à zéro avec sa famille, en tant que chef policier de Little Big Bear. Peu après leur arrivée, l'ouverture d'une raffinerie de pétrole transforme la ville, y important trafic de drogue, prostitution et crime organisé.

Sanctuary raconte les aventures du Docteur Helen Magnus (Amanda Tapping, Stargate SG-1, Stargate Atlantis). A première vue, on lui donnerait 35 ans mais en réalité, cette belle jeune femme est âgée de 157 ans. A la tête de la fondation créée par son père, le docteur Grégory Magnus, elle cherche, traque, recueille et étudie les « anormaux » du monde entier, ces créatures que l’on pense tout droit sortis de notre imaginaire mais qui sont en réalité bien réels (vampires, loups garous, croquemitaines, sirènes, morts vivants…). Elle est aidée dans sa tâche par trois personnes d'une importance capitale.

L'avocate et alcoolique en convalescence Abigail Bianchi a du mal à reconstituer sa carrière et sa famille après avoir touché le fond. Comme condition de sa probation, Abby est obligée de travailler dans le cabinet de son ex-père, Svensson and Associates, et d'exercer le droit de la famille pour la première fois tout en forgeant de nouvelles relations avec le demi-frère et la demi-sœur qu'elle n'a jamais rencontrés. Le résultat est un cabinet d'avocats de la famille dysfonctionnel opérant pour aider d'autres familles avec leurs propres dysfonctionnements.

Eric Draven, musicien, et sa fiancée sont sauvagement assassinés. Un an après, un corbeau ramène à la vie Eric. Désormais, il n'a qu'une idée en tête : se venger et rétablir la justice.

Durant des années, trois adolescentes ont passé leur été ensemble. Mais la vie les a séparées peu à peu.