Ken et Ryu sont deux amis d'enfance ayant appris les arts martiaux ensemble. Des années plus tard, Ken invite Ryu pour parcourir le monde et ainsi améliorer leurs techniques de combats.

En 1969, le Japon est en pleine croissance économique, on découvre que le pays est menacé par des extra-terrestres, infiltrés parmi la population. L'AEGIS, une organisation secrète est alors chargée de lutter contre ces envahisseurs. Pour cela ils emploient des "Gate Keepers", individus possédant un pouvoir psychique permettant d'ouvrir des portails inter-dimensionnels.

Jeune lycéenne renfermée et taciturne, Lain Iwakura est confrontée au suicide inexpliqué de Chisa Yomoda, une camarade de classe. Peu de temps après, voilà que Lain reçoit un e-mail provenant de Chisa. Celle-ci lui annonce qu'elle est vivante dans le Wired, que seul son corps est mort et qu'elle a rencontré Dieu. Lain décide alors de se connecter au Wired, le net du futur... Elle va ainsi entendre parler des Knights, une bande de hackers étranges, et pénétrer dans un monde qui va engendrer de multiples questions, au détour d'événements et de rencontres glauques...