Il ne sait pas qui il est, mais il sait tout sur tout. Doté d'un étrange tatouage et d'une vision en noir et blanc, John Doe (nom utilisé pour les personnes inconnues aux Etats-Unis) est en quête de son identité. En possession d'un savoir immense, il en profite pour apporter son aide aux autres quand il le peut.

Une petite île au large de Seattle abrite une ville dans laquelle six meurtres ont eu lieu il y a sept ans. Parmi les victimes figurait la mère d'Abby Mills qui, après cette tragédie, a décidé de déménager à Los Angeles. Mais elle se voit obligée de revenir sur l'île lorsque Henry, son ami d'enfance, se marie avec Trish Wellington. Ces derniers ont invité tous leurs amis et toute leur famille au mariage.