À New York, Mack Taylor dirige une brigade d'experts en chimie, biologie, physique, mécanique et médecine. Ces experts mettent leur savoir au service de la justice. Le bras droit de Mac Taylor, Stella Bonasera, le seconde avec toute la passion qu'elle met dans son travail. Leur équipe se compose de Danny Messer, né à Brooklyn, d'un médecin légiste, un ancien chirurgien qui s'est reconverti après les décès de deux de ses patients, de Don Flack, impatient et fougueux, et d'Aiden Burn, jolie jeune femme capable de s'adapter à toutes les situations.

Margaret Graves, femme de l'ex-président des Etats-Unis Richard Graves, entre en politique alors que son mari joue les Don Quichotte et tente de mettre en lumière les erreurs de son administration vingt ans après son mandat

Le docteur Gregory House, est un brillant médecin à tendance misanthrope qui dirige une équipe d'internistes au sein de l'hôpital fictif de Princeton-Plainsboro dans le New Jersey. House est un personnage arrogant, cynique, anticonformiste et asocial. Il souffre d'une claudication provenant d'une douleur chronique à la jambe droite due à un infarctus du muscle de la cuisse. Il marche avec une canne et abuse de Vicodin, un analgésique opiacé, pour soulager sa douleur.

Les agents spéciaux de la branche new-yorkaise du FBI usent de tous leurs talents et leur expertise pour assurer la protection de la ville et du pays. Les membres de cette unité d'élite combattent aussi bien le terrorisme, le crime organisé que le contre-espionnage.