Pour échapper à un dangereux gangster, un escroc renie son passé et prend l'identité de son compagnon de cellule, Pete. Il réintègre alors l'étrange et singulière famille de Pete, mais celle-ci l'entraînera dans un monde tout aussi dangereux que celui qu'il essaie de fuir, lui donnant, au moins peut-être, l'amour d'une famille qu'il n'a jamais eue.

Dans le commissariat sous-équipé de Battle Creek dans le Michigan, le détective Russ Agnew n'a pas bonne réputation. On dit qu'il est méchant, insensible. Personne ne veut faire équipe avec lui. Personne jusqu'à ce que Milton Chamberlain, un agent du FBI qui vient tout juste de débarquer pour prêter main forte à l'équipe de bras cassés, le choisisse, lui, comme partenaire. Leurs visions très différentes de la vie ne vont pas faciliter leur entente, mais leur complémentarité ne peut qu'être un atout pour nettoyer efficacement les rues de la petite ville...

Le docteur Gregory House, est un brillant médecin à tendance misanthrope qui dirige une équipe d'internistes au sein de l'hôpital fictif de Princeton-Plainsboro dans le New Jersey. House est un personnage arrogant, cynique, anticonformiste et asocial. Il souffre d'une claudication provenant d'une douleur chronique à la jambe droite due à un infarctus du muscle de la cuisse. Il marche avec une canne et abuse de Vicodin, un analgésique opiacé, pour soulager sa douleur.

Atteint d'un trouble du spectre de l'autisme, avec un haut niveau de fonctionnement, le Docteur en chirurgie Shaun Murphy rejoint un prestigieux hôpital de San Jose, en Californie. Isolé, il éprouve des difficultés à s'intégrer à l'équipe. Mais en mettant son incroyable don de savant au service de ses patients, ce jeune prodige finit par susciter l'admiration de ses collègues, même les plus sceptiques.