Après la réussite de son stage à la CIA, la jeune et jolie Annie Walker obtient enfin la promotion tant attendue : devenir agent de terrain. Tout d'abord persuadée que son ascension précipitée dans le monde de l'espionnage est due à ses capacités et à son talent, la jeune femme polyglotte comprend vite que les hautes instances de l'agence n'ont rien fait au hasard. Effectivement, la cible de sa première mission n'est autre que Ben Mercer, l'homme qui lui a brisé le cœur par le passé.Bien décidée à faire ses preuves, Annie Walker continue son enquête sans se laisser submerger par ses sentiments. Mais au fil de ses découvertes, elle va s'apercevoir que Ben n'était en rien l'homme qu'il prétendait être. Pour l'épauler dans ses recherches, elle peut compter sur la complicité d'August "Auggie" Anderson, un officier de la CIA devenu aveugle en Irak et qui assure désormais son travail depuis un bureau. Elle est également assistée par Jai Wilcox, le fils d'une ancienne huile de l'agence. Annie Walker va devoir redoubler d'audace, mais aussi cacher sa vie d'agent secret à ses proches.

À New York, Mack Taylor dirige une brigade d'experts en chimie, biologie, physique, mécanique et médecine. Ces experts mettent leur savoir au service de la justice. Le bras droit de Mac Taylor, Stella Bonasera, le seconde avec toute la passion qu'elle met dans son travail. Leur équipe se compose de Danny Messer, né à Brooklyn, d'un médecin légiste, un ancien chirurgien qui s'est reconverti après les décès de deux de ses patients, de Don Flack, impatient et fougueux, et d'Aiden Burn, jolie jeune femme capable de s'adapter à toutes les situations.

Après avoir consommé une mystérieuse drogue, la NZT, la vie de Brian Finch prend un tournant extraordinaire. Grâce à elle, il a désormais accès à la totalité de ses capacités cérébrales. Mais lorsqu’un meurtre lié à cette drogue conduit le FBI sur ses traces, Brian se voit forcé d’utiliser ses nouvelles capacités surhumaines pour collaborer avec l’agence, afin de laver son nom et rétablir la vérité.

Atteint d'un trouble du spectre de l'autisme, avec un haut niveau de fonctionnement, le Docteur en chirurgie Shaun Murphy rejoint un prestigieux hôpital de San Jose, en Californie. Isolé, il éprouve des difficultés à s'intégrer à l'équipe. Mais en mettant son incroyable don de savant au service de ses patients, ce jeune prodige finit par susciter l'admiration de ses collègues, même les plus sceptiques.